En el mundo, cada año mueren 17 millones de personas por enfermedades cardiovasculares. Hallazgos sobre el metabolismo del corazón y el efecto de insulina en células cardíacas podría ser antesala a futuras terapias.
El Dr. Sergio Lavandero González, profesor e investigador del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas y del Centro de Estudios Moleculares de la Célula (CEMC) de la Universidad de Chile, junto a un grupo de jóvenes científicos chilenos investiga la relación entre Diabetes Mellitus tipo 2 y las patologías cardiovasculares. Estas investigaciones sobre el metabolismo del corazón y el efecto de la insulina en las células de este órgano podrían ser blanco de futuras terapias.
El interés por estas investigaciones, explica el Prof. Sergio Lavandero, Doctor en Bioquímica y Químico Farmacéutico de la Universidad de Chile, se debe a la preocupación por el incremento de estas enfermedades en todo el mundo "al nivel de una pandemia, lo cual también se vincula a problemas de obesidad, hipertensión arterial y ciertos hábitos como el sedentarismo y la mala alimentación. Diabetes y enfermedad cardiovascular constituyen un problema de salud pública global".
La alerta mundial es clara y queda reflejada en el reciente informe de la OMS sobre enfermedades no transmisibles que muestra que tanto en países industrializados con en vías de desarrollado mueren anualmente alrededor de 63 millones de personas mueren por cuatro de estas patologías, incluyendo en ellas a las patologías cardiovasculares y la diabetes. Y otro dato que se suma es la Encuesta Nacional de Salud 2010, que indica que hay alrededor de 1,2 millones de diabéticos diagnosticados en Chile.
Acción específica de la insulina
Hace 15 años el Laboratorio de Transducción de Señales trabaja las bases moleculares de las enfermedades cardiovasculares. Este grupo se ha dedicado específicamente a investigar la acción de insulina en el corazón y la cardiomiopatía diabética, un tipo de afección específica que experimentan los pacientes diabéticos, en donde se produce un importante daño al corazón, perdiendo paulatinamente su función contráctil.
Las células metabolizan la glucosa proveniente de los alimentos para convertirla en energía útil en pro del funcionamiento de los diversos órganos. Cuando la glucosa ingresa a la sangre para ser distribuida por todo el cuerpo, para alcanzar su destino final (en el interior de cada célula), lo hace a través de unas proteínas transportadoras GLUT. Este proceso de incorporación de la glucosa al interior de la célula es controlado por la insulina en los distintos tejidos del organismo.
Deficiencias en la acción de insulina en sus tejidos blanco produce el estado denominado como insulino-resistencia, caracterizado por la necesidad de niveles elevados de insulina para mantener el contenido de azúcar en la sangre (glicemia) dentro de límites considerados como normales. En grados más avanzados, cuando la capacidad de producción de insulina no alcanza a compensar la resistencia de los órganos blanco, la glicemia se eleva progresivamente produciendo la Diabetes Mellitus tipo 2. En esta condición, la glucosa -nutriente fundamental- no ingresa adecuadamente a las células y se mantiene en niveles elevados en el torrente sanguíneo (hiperglicemia), lo cual termina volviéndose tóxico para el organismo.
Hallazgos mundiales realizados por jóvenes investigadores del CEMC
El Dr. Lavandero, que acaba de finalizar una estadía de investigación de un año, junto al Dr. Joseph A. Hill, Director de la División de Cardiología en el Departamento de Medicina Interna, en la University of Texas Southwestern Medical Center en Dallas, Estados Unidos, trabajó en las bases moleculares de la cardiomiopatía diabética, en particular el papel del factor transcripcional FoxO en las alteraciones del sistema transduccional del receptor para insulina en el corazón.
Y junto a él hay un grupo de jóvenes científicos chilenos: Valentina Parra, Ariel Contreras, Jovan Kuzmicic y el cardiólogo Hugo Verdejo, que se han enfocado en el estudio de estos diversos procesos. Las investigaciones son realizadas por quienes además han logrado difundir parte de estos descubrimientos en laboratorios internacionales, así como también publicar algunos de sus resultados en revistas científicas internacionales de alto impacto.
Han observado que en múltiples modelos de Diabetes Mellitus tipo 2, así como en pacientes insulino resistentes, existen alteraciones en la forma y función de las mitocondrias, organelos que cumplen un papel vital en la generación de la energía que mantiene el funcionamiento de las células. "Son como verdaderas centrales nucleares hasta donde llega la glucosa que se utiliza para producir altas cantidades de energía, en la forma de ATP. La insulina es como la llave que permite la entrada de esta glucosa a las células", dice el Dr. Sergio Lavandero. Estos estudios, se desarrollaron en los cardiomiocitos, las células encargadas de contraerse de forma individual e involuntaria, ayudando al funcionamiento del corazón.
En el estudio, liderado por Valentina Parra, futura Doctora en Bioquímica de la Universidad de Chile, se han analizado los cambios en la forma de las mitocondrias de las células cardiacas, que se desencadenan una vez que la insulina se una a su receptor, lo que ha llevado a descubrir que ellas tienden a fusionarse por acción de esta hormona, lo cual optimiza la generación de energía en el corazón.
La Bioquímica Valentina Parra sostiene que se había descrito anteriormente que las mitocondrias realizaban procesos de fusión o fisión, pero no se había observado qué sucedía con ellas ante la presencia y ausencia de insulina.
Por esta razón, considera que los efectos descritos en esta investigación constituyen un hallazgo crucial para comprender la relación entre la diabetes y los problemas cardiovasculares, así como para el desarrollo de futuras terapias. "De hecho, ya hay datos que nos señalan cómo el funcionamiento del corazón depende, en gran medida, de las mitocondrias, y cómo esta dependencia se altera en estados patológicos como la cardiomiopatía diabética. Esta investigación es fundamental, ya que estos pacientes son más propensos a sufrir un infarto cardíaco que un paciente normal", comenta.
Según explica, el área de investigación previa del Laboratorio siempre estuvo centrada en el estudio de las distintas formas por las que mueren los cardiomiocitos. Dentro de esta línea, "de a poco fuimos dando cuenta la importancia de la bioenergética en la regulación de su muerte", dice Valentina.
Jovan Kuzmicic, también Bioquímico, de 26 años, actualmente realiza su Doctorado en Farmacología en la Universidad de Chile, investigando cómo los ácidos grasos modifican la función del cardiomiocito y de la mitocondria.
Según lo analizado, Jovan descubrió que el ácido graso palmitato estimula la muerte del cardiomiocito, lo que se asocia a una fragmentación de la red mitocondrial y una eventual disminución de la eficiencia energética de las mitocondrias. En otras palabras, sucede lo contrario que en el caso de Valentina: fisión mitocondrial induce a una menor capacidad de respuesta frente a situaciones de estrés metabólico.
La acción de los ácidos grasos
"¿Y por qué estudiar los ácidos grasos? Porque simulan la condición de los pacientes diabéticos, en los que existen altos niveles de ácidos grasos circulantes en la sangre y también desarrollan la cardiomiopatía diabética, con lo cual el propio corazón se vuelve resistente a la acción de esta hormona", explica Jovan Kuzmicic.
En cuanto al trabajo en equipo y a las herramientas disponibles en su Laboratorio, Jovan señala que el grupo está muy bien consolidado, lo que constituye un aporte importante para la investigación de cada uno, la que abarca un pequeño problema que finalmente se enmarca en el contexto de una pregunta mayor, en este caso la relación entre la mitocondria, corazón y Diabetes Mellitus tipo II.
Su tesis iniciada el año 2009, también contempla la pronta realización de una estadía de investigación junto al Dr. David Bernlohr en el Department of Biochemistry, Molecular Biology and Biophysics de la University of Minnesota, quien lidera el estudio de los ácidos grasos en la mitocondria, oportunidad en la que estudiará el efecto de los ácidos grasos en el corazón de animales diabéticos.
Hugo Verdejo, médico-cirujano, cardiólogo y alumno del Programa de Doctorado en Ciencias Médicas de la Pontificia Universidad Católica de Chile, también realiza su tesis doctoral junto al Dr. Lavandero y apoya estos estudios desde la visión médica y científica.
Dentro de sus aportes, destaca la importancia de la proteína mitocondrial Opa-1, la cual no sólo participa de los procesos de fusión mitocondrial, si no que contribuye a mantener la estructura del organelo y promover su correcto funcionamiento metabólico. "Claramente, nuestra esperanza es crear una terapia dirigida a corregir alteraciones en la estructura y función mitocondrial presentes en enfermedades como la insuficiencia cardiaca. Por eso, es importante identificar blancos moleculares que correspondan a puntos críticos en la regulación de la función mitocondrial", comenta el cardiólogo.
De acuerdo a estos hallazgos, enfatiza en la relación directa que existe entre estas patologías: "Aún cuando la presencia de alteraciones directas en el corazón producto de la Diabetes Mellitus tipo 2, independientes de la presencia concomitante de hipertensión arterial o cardiopatía coronaria es materia de debate, la evidencia reciente sugiere que en este tipo de diabetes existe una disfunción intrínseca del músculo cardiaco producto de la desregulación del metabolismo".
El papel del calcio
Otro hallazgo es el del Dr. Ariel Contreras, Químico Farmacéutico y Doctor en Bioquímica de la Universidad de Chile, quien a sus 31 años, descubrió en su tesis doctoral el rol del calcio como importante mensajero en la señalización de insulina en el cardiomiocito.
En otras palabras, esclareció un paso vital en el proceso que permite a la glucosa ingresar a las células. "Nuestros hallazgos en el músculo cardíaco son bien novedosos porque no se había descrito anteriormente que insulina movilizara calcio desde reservorios intracelulares y que regulara el transporte de glucosa a través de un mecanismo dependiente del transportador GLUT4". Según explica, estos hallazgos han sido recientemente publicados en la prestigiosa revista internacional Endocrinology.
"Por otro lado, los resultados de mi trabajo doctoral llegaron a oídos de laboratorios internacionales con los que hasta hoy desarrollan colaboraciones conjuntas", dice. Se trata de la Dra. Amira Klip, de la Universidad de Toronto, Canadá, experta en el transporte de glucosa, y con quien Ariel estuvo seis meses en su laboratorio. "Trabajé con ella y su equipo, y aprendí muchísimo sobre la regulación de glucosa, tanto a nivel de conocimiento como en técnicas. Desde entonces, la doctora Klip es nuestra aliada y hasta hoy nuestros Laboratorios se ayudan mutuamente", comenta.
Actualmente, la investigación de Ariel continúa en su postdoctorado apoyado por CONICYT, pero ahora, trabajando en modelo animal, en ratones transgénicos que expresan el transportador de glucosa modificado con una especie de marca que permite su visualización.
Para finalizar, el Dr. Lavandero está muy contento con lo logrado hasta la fecha y agradecido destacando el papel gravitante que ha tenido el CEMC en estas investigaciones, pues, según dice "este Centro es un lugar donde hay masa crítica, se cultiva la investigación científica de excelencia y de frontera, tiene una potente red de colaboración nacional e internacional y colabora a formar una nueva generación de científicos".
29 de junio de 2011
