Uso del ibuprofeno en casos de infección con coronavirus

El profesor Mario Rivera, académico del Departamento de Química Farmacológica y Toxicológica y el alumno de la carrera de Química y Farmacia, Juan Manuel Torres, desarrollaron un análisis respecto al uso del ibuprofeno en casos de infección por coronavirus.

A continuación presentamos el artículo:

"Uso del ibuprofeno en casos de infección con coronavirus

Juan Manuel Torres1, Mario Rivera Meza2

1Estudiante de Química y Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile.

2Laboratorio de Farmacología Experimental, Departamento de Química Farmacológica y Toxicológica, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile.

El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del ácido propiónico, usado eficazmente para el tratamiento del dolor, la fiebre y la inflamación1. Este fármaco es el segundo más consumido en Chile tras el paracetamol2. A pesar de ello, el ibuprofeno y otros AINEs no están exentos de efectos secundarios y restricciones a su uso. En este sentido, se han descrito un número importante de efectos adversos de tipo  gastrointestinal, cardiovascular, renal, nervioso, pulmonar, hepático, y hematológico, con frecuencias variables para cada uno de ellos3.

Recientemente y en el contexto de la actual pandemia de COVID-19, se generó una advertencia sobre el uso del ibuprofeno en esta enfermedad por el ministro de salud de Francia, Oliver Véran y otros académicos (Jean-Louis Montastruc, Universidad de Toulouse; Paul Little, Universidad de Southampton; Ian Jones, Universidad de Reading, entre otros), los que recomendaron no usar AINES y corticoides, salvo el paracetamol para tratar la fiebre y el dolor muscular asociado a la infección con COVID-194. Esto se habría sustentado en observaciones clínicas realizadas durante el actual brote, como en estudios pasados que han sugerido que los AINEs empeoran enfermedades respiratorias y/o cardiovasculares. Adicionalmente, en la literatura se ha reportado que el ibuprofeno tendría la capacidad de disminuir la función del sistema inmune y facilitar la invasión de ciertos patógenos5.

En esta revisión se analiza la información científica disponible respecto al uso de ibuprofeno en el tratamiento de la sintomatología de COVID-19 con el fin de establecer un juicio objetivo respecto de su uso en esta enfermedad que amenaza con afectar a toda la población mundial.

Alerta sobre la posible contraindicación del ibuprofeno y otros AINEs en el tratamiento de la sintomatología de la infección con coronavirus.

El 15 de marzo de 2020, las agencias de noticias informaron que el ministro de salud de Francia, Dr. Olivier Véran, comunicó en Twitter que los medicamentos antiinflamatorios "podrían ser un factor para agravar la infección COVID-19", dando como ejemplo al ibuprofeno, un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y la cortisona, un corticosteroide. El Dr. Véran indicó que el paracetamol (acetaminofeno) debe ser preferentemente utilizado para tratar la fiebre y que los pacientes deben consultar a sus médicos si ya están tomando este tipo de fármacos.

Luego de estas aseveraciones de gran repercusión, la revista The Lancet reportó que ciertos medicamentos, entre ellos el ibuprofeno, podrían empeorar el curso de la enfermedad, debido a que incrementaría la expresión de la enzima convertidora de angiotensina II (ECA II), uno de los posibles blancos moleculares que usaría este virus para entrar en las células humanas6. Los principales reportes y advertencias sobre el uso de este AINE en la reciente pandemia, han provenido desde Francia, afirmando "haber identificado reacciones adversas graves" pero sin presentar un estudio clínico controlado o un reporte oficial.

La historia de contraindicaciones entre AINES y enfermedades virales no es nueva. En 1963, el Dr. Douglas Reye describió el síndrome de Reye, una condición producida por el uso de antiinflamatorios del grupo de los salicilatos en cuadros virales como gripe o varicela. Se trata de una encefalopatía de comienzo abrupto que se asocia a daño hepático. Comienza con malestar general, vómitos persistentes, seguido de cambios en el comportamiento, habitualmente referido como comportamiento agresivo, letargo, pérdida de consciencia. El origen del síndrome es desconocido, pero aparece poco después de la recuperación de algún cuadro viral, en el 90% de los casos por el uso de aspirina7.

Es por ello, que parece haber algún tipo de relación entre la acción de los AINES y el agravamiento de las patologías producidas por virus respiratorios. Se cree que puede ser porque estos fármacos deprimen al sistema inmune o bien porque facilitan la entrada del virus a las células5. Se ha hablado sobre un posible enmascaramiento de síntomas que impedirían el seguimiento de la enfermedad, sin embargo, todo esto aún está en discusión.

Diferencias en el mecanismo de acción entre paracetamol e ibuprofeno

La recomendación de uso de paracetamol en vez de otros AINEs en cuadros virales podría estar radicada en las diferencias en sus mecanismos de acción. El paracetamol (acetaminofén) es un analgésico y antipirético, carente de actividad antiinflamatoria. A pesar de que su mecanismo de acción no se ha aclarado del todo, se ha establecido que inhibe débilmente a las enzimas ciclooxigenasa 1 (COX1) y ciclooxigenasa 2 (COX2), empero, esto no explica sus efectos terapéuticos8. La teoría más aceptada por la comunidad científica, es la existencia de una ciclooxigenasa 3 (COX3) que se expresaría principalmente a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC). La inhibición de la COX-3 por el paracetamol ayudaría a la reducción de prostaglandinas a nivel de SNC, produciendo así una disminución de la transmisión del dolor en la médula espinal y aumentando el umbral del dolor9. El mecanismo por el cual reduce la fiebre involucra al hipotálamo: en presencia de una infección bacteriana y/o viral se producen mediadores pro-inflamatorios como la interleuquina-1, que inducen la producción de prostaglandina E2 (PGE2) por parte de la COX, la que modifica el ajuste del centro termorregulador del hipotálamo, induciendo la fiebre como mecanismo de protección contra la infección. Los efectos inhibitorios del paracetamol sobre la COX reducen los niveles de PGE2, reduciendo la acción de este mediador y la fiebre. Por la débil acción inhibitoria del paracetamol sobre la COX-1, que regula la producción de mucus protector en el estómago, éste presenta una baja toxicidad gastrointestinal. Sin embargo, la sobredosis de paracetamol puede ser potencialmente hepatotóxica.

En cuanto a sus efectos tóxicos en el hígado, se sabe que el paracetamol es metabolizado en el hígado en su mayor parte a compuestos inactivos por combinación con sulfato y ácido glucurónico. Sin embargo, una pequeña parte es metabolizada por el sistema del citocromo P-450 a un metabolito muy reactivo, la imina N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI es neutralizada por acción del glutatión, principal agente antioxidante celular. En casos de sobredosificación con paracetamol, se generan niveles de NAPQI que pueden agotar las reservas hepatocelulares de glutatión y reaccionar libremente con las membranas celulares, causando daño y muerte celular, dando como resultado necrosis hepática aguda. El consumo de alcohol puede agudizar estos efectos tóxicos del paracetamol. La dosis diaria recomendada de paracetamol para adultos es de 500 a 1000 mg cada 6-8 horas, con una dosis máxima recomendada de 4 g/día10.

Por su parte, el ibuprofeno actúa inhibiendo competitivamente a la COX1 y a la COX2, produciendo una disminución en la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y otros mediadores  celulares preferencialmente a nivel periférico. Debido a este mecanismo de acción, el ibuprofeno es útil para disminuir el dolor, la inflamación y la fiebre11. Este último efecto, al igual que el paracetamol, es generado por la reducción de la síntesis de PGE2 en el hipotálamo por inhibición de la COX. Debido a la fuerte inhibición que el ibuprofeno ejerce sobre la COX en tejidos periféricos, su uso prolongado o en altas dosis puede ser potencialmente gastro-lesivo y generar efectos graves en pacientes con úlcera gástrica activa. La dosis máxima diaria de ibuprofeno para adultos es de 1200 a 3200 mg repartidos en 2 o 3 tomas/día.

Otro medicamento útil para disminuir el dolor y la fiebre producida por la infección por coronavirus podría ser el metamizol sódico, más conocido como dipirona. Se cree que actúa inhibiendo la señalización de las prostaglandinas a nivel central con un mecanismo similar al que presenta el paracetamol12. Su uso en Chile para tratar enfermedades agudas y crónicas es relevante, pero menor si se le compara con otros fármaco similares, como la aspirina o el ibuprofeno. Intrahospitalariamente, es ampliamente requerido para tratar múltiples tipos de dolores, en especial en los originados por post-cirugía. Sin embargo, el uso del metamizol sódico no está exento de efectos secundarios, siendo uno de los más graves la posibilidad de generar discrasias sanguíneas, como la agranulocitosis13.  

AINEs y el sistema inmune

Los AINEs a través de la inhibición de la ciclooxigenasa son capaces de disminuir la síntesis de varios mediadores celulares, entre ellos el tromboxano y las prostaglandinas. Éstos últimos, son mediadores biológicos de gran espectro, interviniendo en muchas funciones fisiológicas que incluyen la regulación de la contracción uterina y bronquial, la secreción del mucus protector gástrico y la activación del sistema inmunológico14.

Estos efectos secundarios de los AINEs en el sistema inmune elevan una nueva controversia en relación al uso de estos fármacos, ya que suelen ser usados para lidiar con los síntomas de enfermedades autoinmunes e infecciones virales y bacterianas. En la literatura hay reportes que  indican que este tipo de fármacos son capaces de alterar la memoria inmunológica de los linfocitos T, lo que hace más susceptible al organismo de sufrir colonización por ciertos patógenos bacterianos, como el mycobacterium tuberculosis 5. Adicionalmente, un estudio realizado en células humanas mostró que el ibuprofeno y otros AINEs eran capaces de inhibir la síntesis de anticuerpos15.

Por el contrario, hay evidencia experimental de que AINEs como la indometacina y naproxeno podrían presentar propiedades antivirales. En el caso de la indometacina, estudios en animales han mostrado que es capaz de eliminar directamente al SARS-CoV (síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus) y al CCoV (Síndrome canino de coronavirus) por interferencia en la síntesis del RNA viral16. En el caso del naproxeno, estudios en animales han mostrado que es capaz de combatir al virus de la influenza A y B por inhibición de la síntesis de RNA viral. Se cree que también podría tener efectos antivirales sobre el coronavirus17.

Conclusiones

Por las razones expuestas, parece muy razonable no usar ibuprofeno para tratar los síntomas de la infección con coronavirus hasta que haya pruebas suficientes acerca de su seguridad. Sin embargo, y a pesar de la advertencia entregada por el ministro de salud francés, aún no hay evidencias sólidas que concluyan una contraindicación total entre el ibuprofeno (o cualquier AINE) y el COVID-19. Por parte del gobierno británico, se ha indicado que "quienes usen estos fármacos (AINEs) para tratar un dolor crónico o enfermedades inflamatorias autoinmunes y padezcan COVID-19, deben consultar con su médico antes de reemplazar el medicamento" 18. La FDA y la asociación de farmacéuticos canadienses tienen puntos de vista similares, estableciendo que si bien hay antecedentes de que los AINEs causan agravamiento en ciertas patologías de origen bacteriano y viral, deben establecerse ensayos clínicos para esclarecer bien las dudas que hay al respecto19,20.

Tomando en consideración estos antecedentes, recomendamos el uso de paracetamol como fármaco de primera elección en el tratamiento de la sintomatología asociada a la infección con coronavirus. Si se opta por usar ibuprofeno para este propósito, en el caso de pacientes con hipersensibilidad al paracetamol o que presenten afecciones hepáticas, sugerimos usar la menor dosis efectiva posible por un período limitado de tiempo y sin superar una dosis diaria total mayor a 1200 mg repartida en 2 a 3 tomas diarias.

Referencias

1.   Ibuprofeno. Vidal Vademecum Spain. Consultado el 06 de abril de 2020.

2. ISP advierte sobre efectos adversos de los 20 medicamentos más vendidos en Chile. ISP. Consultado el 06 de abril de 2020.

3. Ibuprofeno. Medlineplus.gov. Consultado el 06 de abril de 2020

4. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. BMJ 368:m1086, 2020.

5. Mortensen R, Clemmensen HS, Woodworth JS, Therkelsen ML, Mustafa T, Tonby K, Jenum S,  Agger EM, Dyrhol-Riise AM, Anders P. Cyclooxygenase inhibitors impair CD4 T cell immunity and exacerbate Mycobacterium tuberculosis infection in aerosol-challenged mice. Communications Biology 2:288, 2019.

6. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet 8:e21, 2020.

7. NINDS Reye's Syndrome Information Page. NINDS. 25 de septiembre de 2009. Consultado el 06 de abril de 2020.

8. Acetaminophen. Drugs.com. The American Society of Health-System Pharmacists. Consultado el 06 de abril de 2020.

9. Swierkosz TA, Jordan L, McBride M, McGough K, Devlin J, Botting RM. Actions of paracetamol on cyclooxygenases in tissue and cell homogenates of mouse and rabbit. Med Sci Monit 8: BR496-503, 2002.

10. Paracetamol (Acetaminofén).aeped.es Asociación española de la pediatría. Consultado el 12 de abril de 2020.

11. Ibuprofen. Drugs.com. The American Society of Health-System Pharmacists. Consultado el 06 de abril de 2020.

12. Jasiecka A, Ma?lanka T, Jaroszewski JJ. Pharmacological characteristics of metamizole. Polish Journal of Veterinary Sciences 17: 207-14, 2014.

13. K�tter T, da Costa BR, F�ssler M, Blozik E, Linde K, Jüni P, Reichenbach S, Scherer M. Metamizole-Associated Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 10: e0122918, 2015.

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18. Ibuprofen use and Coronavirus (COVID-19). Goverment UK. Consultado el 09 de abril de 2020.

19. FDA advises patients on the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for COVID-19. U.S. Food and Drug Administration. Consultado el 09 de abril de 2020.

20. Use of NSAIDs in patients with COVID-19: what is the evidence? Canadian Pharmacist Association. Consultado el 09 de abril de 2020".

Dirección de Extensión y Comunicaciones. Mayo 8 de 2020.

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